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Etude des mécanismes de résistance aux antiparasitaires et stratégie d’optimisation thérapeutique

Le contexte

Notre recherche s’inscrit dans le contexte global de l'utilisation rationnelle des médicaments antiparasitaires utilisés chez les animaux d’élevage pour traiter les infections causées par les nématodes gastro-intestinaux. Le principal moyen de lutte contre ces infections repose sur la chimiothérapie. Mais les pathogènes développent des mécanismes complexes et efficaces pour survivre à l’exposition aux médicaments dont ils sont la cible. L’hyper-protection qui en résulte limite l’efficacité thérapeutique et conduit au développement de pharmaco-résistance. Ainsi, la performance des tous les antiparasitaires disponibles aujourd’hui est gravement menacée. Aucun nouveau principe actif n’est attendu dans un moyen terme, et parmi les méthodes alternatives relevant des stratégies de biocontrôle (vaccins, alicaments, lutte biologique) en cours d’étude, aucune n’est pour l’instant concrètement envisageable comme solution globale à l’échelle des élevages. Nous avons développé un savoir-faire centré sur une classe d’anthelminthiques les plus utilisés actuellement en élevage : les lactones macrocycles (ou endectocides) qui sont encore actifs, mais dont la pérennité est mise-à-mal par l’apparition de résistance. L’enjeu est de trouver des antagonistes ou des agonistes à ces processus de résistance pour préserver la sensibilité aux anthelminthiques et ralentir les développements de résistances irréversibles. L’hypothèse est que les systèmes de détoxication induits par l’exposition aux médicaments contribuent à la sélection de gènes de résistance.

Ces médicaments, notamment l’ivermectine, et plus récemment la moxidectine, sont aussi utilisés chez l’homme (dans le traitement des filarioses, poux, galles, et strongyloses), et nous collaborons avec les services hospitaliers concernés, pour garantir la sécurité d’utilisation de ces médicaments.

Le projet

Il s’articule autour de trois thèmes principaux :

1. Développer des approches prédictives pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD) pour renseigner les cliniciens sur le lien entre concentration, efficacité et toxicité des anthelminthiques dans le contexte vétérinaire et de médecine humaine.
2. Comprendre les bases moléculaires de la tolérance aux médicaments antiparasitaires chez l’hôte et les nématodes cibles pour identifier les facteurs moléculaires impliqués dans le développement de la résistance, et identifier des cibles pour de nouveaux principes actifs.
3. Proposer des stratégies d’optimisation de l'efficacité des médicaments anthelminthiques en élevage via des formulations innovantes, basées sur le ciblage moléculaire.

Approches

Notre expertise en toxicologie et en pharmacologie, combinée à des approches multidisciplinaires de physiologie intégrative, de biologie cellulaire et moléculaire, et de modélisation in silico, nous permettent d’étudier les interactions fines entre médicaments et protéines. Nous utilisons le nématode libre Caenorhabditis elegans, modèle à l’interface des nématodes pathogènes et des mammifères. Nous avons créé des lignées originales multi résistantes, ou recombinantes qui expriment des protéines d’intérêt de parasites. Grâces aux méthodes d’analyses et d’imageries, nous suivons de façon intégrée le devenir des médicaments et de leurs métabolites dans la cible, pour enrichir les connaissances sur les facteurs de tolérances et leur mode d'action. De plus, la pharmacogénomique permet d’identifier les facteurs de toxicité et d’adaptation aux médicaments chez l’hôte, et leur conservation chez les nématodes parasites pathogènes d’intérêt clinique.

Finalité :

Nos résultats servent de base pour:

• Garantir l’efficacité des médicaments tout en prévenant les phénomènes de résistance.
• Pérenniser l’utilisation des lactones macrocycliques anthelminthiques pour améliorer la performance des élevages et assurer le bien-être des animaux.
• Développer des approches agro-écologiques pour limiter l’impact écotoxicologique des traitements anti infectieux en élevage (réduction des intrants chimiques).
• Informer les agences décisionnaires et les pouvoirs publics des risques associés à l’utilisation de ces médicaments.