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Toxalim

Zone de texte éditable et éditée et rééditée

Offres de stage

Offres de stage

Bac +2

Niveau :

 

Durée :

 

Date de début souhaitée :

 

Responsable d’équipe :

 

Sujet

Contact maître de stage :

 

Master

Niveau :

 Master 2

Durée :

 6 mois

Date de début souhaitée :

 Janvier 2021

Responsable d’équipe :

 Vassilia Theodorou (E4)

Sujet  : Apport nutritionnel maternel de fer héminique en période périnatale chez la souris : conséquences sur l’axe intestin-cerveau-microbiote chez la descendance

Les données épidémiologiques comme expérimentales reposant sur le concept de la DoHad (Developmental origins of health and disease) sont en faveur d’un rôle primordial de l’environnement précoce sur la santé immédiate mais également future, en modulant à long terme le risque de développer des pathologies chroniques. Cette fenêtre dite de vulnérabilité ciblée par l’OMS (Organisation Mondiale de la Santé) comprend le développement fœtal et postnatal, à savoir les 1000 premiers jours de vie.

Si l’hypothèse liée à des processus épigénétiques a été soulevée pour expliquer ce phénomène, la théorie de l’appauvrissement de la diversité du microbiote transmis verticalement de génération en génération est en plein essor. Elle s’appuie sur les nombreuses études relatant la perturbation de la cinétique d’implantation des bactéries primo-colonisatrices en réponse à l’environnement du nouveau-né, sa non résilience, et les conséquences sur la santé à long terme (4). Ainsi, un traitement antibiotique appliqué en période périnatale chez le raton engendre une perturbation de son axe intestin-cerveau à long terme, associé à une augmentation de sa sensibilité viscérale, à savoir une composante importante du syndrome de l’intestin irritable.

Des travaux menés au sein de plusieurs de nos équipes à Toxalim ont permis de montrer que chez l’adulte, la consommation de viandes rouges et charcuteries augmente le risque de cancer colorectal via des produits néoformés toxiques (alcénals) issus de la peroxydation lipidique induite par l’hème. Les alcénals ainsi néoformés sont associés à un microbiote intestinal fortement altéré et nettement appauvri, ainsi qu’à une perturbation de la barrière intestinale.

Les conséquences d’une exposition périnatale à ce stress nutritionnel sur l’axe intestin-cerveau-microbiote sont totalement méconnues.

L’objectif principal du projet est d’évaluer si la consommation maternelle d’un régime nutritionnel enrichi en fer héminique durant la période périnatale (gestation et lactation), constitue un facteur de risque pour sa descendance et conditionner un terrain favorisant la survenue de pathologies digestives chroniques pour laquelle l’axe intestin-cerveau est impliqué. Un enjeu également d’importance pour cette étude est de savoir si ce risque est médié par le microbiote intestinal se façonnant à la naissance à partir de l’environnement maternel.

Pour se faire, une expérimentation sera conduite chez des souris C3H/HeN nourries pendant la gestation et la lactation par un régime enrichi ou non en fer héminique, et nous étudierons les répercussions sur la descendance devenue adulte par des approches intégrées in vivo, ex-vivo, histologiques et -omiques.

Nous recherchons donc un.e candidat.e motivé.e, capable de travailler en équipe, avec un gout pour la physiologie intégrée.

Contact maître de stage :

Maïwenn Olier

E-mail: maiwenn.olier@inrae.fr

Niveau :

 Master 2

Durée :

 6 mois

Date de début souhaitée :

 Janvier 2020

Responsable d’équipe :

 Hervé Guillou (E1)

Sujet  : Effet d’une exposition alimentaire au glyphosate sur le microbiote intestinal et l’axe intestin-foie chez la souris

L’omniprésence de glyphosate dans les aliments et l’eau représente un problème de santé publique. Outre ses effets cancérogènes controversés, le glyphosate peut affecter d'autres fonctions physiologiques, qui ont été peu étudiées à l'aide de protocoles d'exposition pertinents pour l'exposition du consommateur. Plusieurs éléments corroborent l'hypothèse selon laquelle le glyphosate induit des perturbations des populations du microbiote intestinal, appelées dysbiose intestinale. Or, il est maintenant bien établi que la dysbiose intestinale est associée à de nombreuses maladies inflammatoires chroniques, notamment les maladies intestinales inflammatoires et le syndrome métabolique,

Dans ce projet, notre objectif est d’étudier, in vivo chez la souris, si une exposition alimentaire chronique au glyphosate à des doses environnementales affecte le microbiote intestinal et l’homéostasie métabolique et intestinale de l’hôte. Des souris femelles C57Bl6 / J seront exposées à des régimes contrôle ou enrichis en glyphosate (2 doses: dose journalière acceptable en Europe (DJA: 0,5 mg / kg pc / jour) ou dose sans effet toxique observable (NOAEL: 5 mg / kg pc / jour) pendant la gestation et la lactation. Leurs descendants mâles et femelles seront ensuite exposés au même régime que leur mère pendant 10 semaines supplémentaires. Chez ces souris exposées chroniquement au glyphosate in utero, pendant la phase de lactation et jusqu'à l'âge adulte, nous étudierons les effets sur le microbiote intestinal, l'inflammation et la perméabilité intestinales et l'homéostasie métabolique. Nous utiliserons des approches de biologie moléculaires (qPCR, western-blot, dosages ELISA…) pour étudier l’impact du glyphosate sur la physiologie intestinale. Le métabolisme hépatique sera étudié par les mêmes approches ciblées, ainsi que par des approches omiques (transcriptomique, métabolomique par RMN). Enfin, la composition et l’activité métabolique du microbiote intestinal seront étudiées par séquençage ARNr 16S et par métabolomique par RMN sur les eaux fécales.

Précisions éventuelles sur les techniques utilisées et/ou les compétences requises pour le(la) candidat(e):

Nous recherchons un.e candidat.e motivé.e, capable de travailler en équipe, avec un gout pour l’expérimentation animale et la physiologie intégrée. Nous utiliserons des approches de biologie moléculaires (qPCR, western-blot, dosages ELISA) et de biologie des systèmes (lipidomique, métabolomique, métagénomique). Un goût pour le traitement statistique de données en grande dimension en utilisant R par exemple serait un atout mais n’est pas obligatoire.

 

Contact maître de stage :

Ellero-Simatos Sandrine

E-mail: Sandrine.ellero-simatos@inra.fr

Tél. : +33 582 06 63 49

Niveau :

 Master 2

Durée :

 6 mois

Date de début souhaitée :

 Janvier 2020

Responsable d’équipe :

 Gladys Mirey (E8), Marc Audebert (E2)

Sujet : Association des essais micronoyau et In-Cell western pour caractériser les mécanismes d’action de composés génotoxiques

Le but de ce projet est d’associer deux tests de génotoxicité, essai micronoyau (MN) et test In Cell western (ICw), dans des cellules hépatiques métaboliquement compétentes (HepaRP) afin de caractériser plus finement les mécanismes d’action (MoA) de composés génotoxiques, en particulier lors d’expositions subchroniques à faibles doses.

Le test MN est un essai réglementaire de génotoxicité, pouvant être réalisé in vitro ou in vivo. La formation de MN peut être due à un agent clastogène, générant des cassures de l’ADN, ou aneugène, perturbant la division des chromosomes. L’utilisation d’un marqueur du centromère permet de distinguer ces deux mécanismes. Lors d’un test ICw H2AX/pH3, le marqueur H2AX indique globalement la génotoxicité des composés clastogènes, alors que le marqueur pH3 permet de caractériser les composés aneugènes. Les agents clastogènes sont bien repérés par ces deux tests, mais la distinction des mécanismes d’action des composés n’est pas possible et la lecture du test MN n’est pas automatisée. Nous avons mis en place un essai MN en temps réel sur cellules vivantes. Ce test MN, réalisé sur cellules métaboliquement compétentes, intègre un biotraceur de la chromatine pour visualiser la formation de MN en temps réel, mais également les évènements antérieurs (ralentissement de la mitose, ponts anaphasiques, ponts cellulaires en phase G1). De manière complémentaire, le test ICw H2AX/pH3 est un test haut débit, validé avec plus de 800 composés, dont la lecture nécessite la fixation des cellules. Nous utiliserons ces deux tests et les optimiseront grâce à l’étude de marqueurs spécifiques des différents dommages/mécanismes de réparation associés afin de différencier efficacement les MoA des composés clastogènes.

 

Techniques utilisées et/ou compétences requises :

Différentes approches expérimentales seront utilisées : culture cellulaire, biologie cellulaire (immunofluorescence, imagerie, cytométrie), biochimie (western-blots) et biologie moléculaire.

Contact maître de stage :

 gladys.mirey@inra.fr, marc.audebert@inra.fr